Det har gått fire år sidan hendingane i No Way Home, og Peter er no vaksen og lever heilt åleine, etter at han frivillig sletta seg sjølv frå liva og minna til dei han elskar. I eit New York som ikkje lenger veit kven han er, har han vigd seg fullt og heilt til å verne byen som Spider-Man på heiltid. Men etter kvart som krava til han aukar, utløyser presset ei uventa fysisk utvikling som trugar eksistensen hans. Samstundes dannar eit mystisk nytt mønster av kriminalitet grunnlaget for ei av dei farlegaste truslane han nokon gong har stått overfor.